Dokumentation klinischer Studien: Anforderungen und Prüfverfahren

Die Dokumentation klinischer Prüfungen bildet das rechtliche und wissenschaftliche Fundament jeder klinischen Studie: Ohne vollständige, korrekte und jederzeit nachweisbare Unterlagen darf keine Prüfung am Menschen stattfinden. Die Anforderungen resultieren aus einem mehrstufigen Regelwerk aus europäischen Verordnungen, deutschem Arzneimittelrecht und internationalen GCP-Leitlinien. Unsere Plattform hat mehr als 2,4 Millionen Dokumente verifiziert, darunter einen wachsenden Anteil spezialisierter klinischer Prüfunterlagen — ein Bereich, in dem manuelle Prüfung durch Umfang und Komplexität der Dokumentenmengen an ihre Grenzen stößt.

Dieser Artikel dient ausschließlich Informationszwecken und stellt keine rechtliche, finanzielle oder regulatorische Beratung dar. Die regulatorischen Verweise entsprechen dem Stand zum Veröffentlichungsdatum. Für eine auf Ihre Situation abgestimmte Beratung wenden Sie sich bitte an einen qualifizierten Fachmann.

Wesentliche Dokumente klinischer Prüfungen nach ICH E6

Die ICH E6(R2)-Leitlinie zur Guten Klinischen Praxis (GCP) definiert eine umfassende Liste wesentlicher Dokumente, die vor, während und nach einer klinischen Prüfung vorhanden sein müssen. Diese Unterlagen bilden die Grundlage, anhand derer Behörden und Auditoren die Integrität einer Prüfung beurteilen. Mit ICH E6(R3), veröffentlicht 2023, wurde der Schwerpunkt auf risikobasiertes Qualitätsmanagement und elektronische Systeme verstärkt.

Der Übergang von ICH E6(R2) zu E6(R3) bringt eine ausdrückliche Pflicht zur Definition kritischer Datenpunkte und kritischer Prozesse mit sich, was Konsequenzen für die Strukturierung des TMF und die Validierungsprozesse für eCRF-Daten hat. Sponsoren und Monitore müssen ihre Dokumentationsvorlagen entsprechend anpassen.

EU-Verordnung 536/2014 zu klinischen Prüfungen: neue Anforderungen

Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen ist die zentrale europäische Rechtsgrundlage für alle interventionellen Arzneimittelprüfungen am Menschen. Die Verordnung ist seit dem 31. Januar 2023 vollständig anwendbar, nachdem das Clinical Trials Information System (CTIS) in Betrieb genommen wurde. Seitdem laufen alle neuen Anträge auf klinische Prüfungen ausschließlich über das CTIS-Portal.

Die Verordnung ersetzt die frühere Richtlinie 2001/20/EG und bringt grundlegende Veränderungen im Dokumentenfluss mit sich:

Zentralisierte Einreichung über CTIS: das vollständige Antragsdossier — einschließlich Prüfplan, IB, Patienteninformation, ICF und Prüferbescheinigungen — wird digital über das CTIS-Portal eingereicht. Die EMA betreibt CTIS und stellt nach Abschluss der Prüfung einen Großteil der eingereichten Dokumente öffentlich zur Verfügung.

Koordinierte Bewertung: Mitgliedstaaten bewerten die Anträge gemeinsam, wobei ein Berichterstatter-Mitgliedstaat die Koordination übernimmt. Deutschland beteiligt sich an der Bewertung, wenn deutsche Prüfzentren einbezogen sind. Das BfArM und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) fungieren als nationale Bundesoberbehörden — BfArM für die meisten Arzneimittel, PEI für biologische Prüfpräparate, Blutprodukte und Impfstoffe.

Transparenzpflichten: Artikel 37 der Verordnung verpflichtet zur Veröffentlichung klinischer Prüfergebnisse innerhalb von zwölf Monaten nach Ende der Prüfung. Laienverständliche Zusammenfassungen müssen in CTIS hochgeladen werden. Dies schafft neue Verifizierungspflichten hinsichtlich Vollständigkeit und Fristgerechtigkeit der Dokumentenmengen.

Aufbewahrungsfristen: wesentliche Dokumente müssen nach Artikel 58 CTR 536/2014 mindestens 25 Jahre nach Ende der klinischen Prüfung aufbewahrt werden — eine erhebliche Ausweitung gegenüber den früheren Fristen unter der Richtlinie 2001/20/EG.

Deutsche Anforderungen: AMG, BfArM und GCP-Verordnung

In Deutschland sind die Dokumentationspflichten für klinische Prüfungen im Arzneimittelgesetz (AMG), insbesondere in den §§ 40 bis 42b, sowie in der GCP-Verordnung (GCP-V) vom 9. August 2004 verankert. Diese nationalen Rechtsgrundlagen ergänzen die unmittelbar anwendbare CTR 536/2014.

Anforderungen nach AMG und GCP-Verordnung

§ 40 AMG definiert die allgemeinen Voraussetzungen für die Durchführung klinischer Prüfungen am Menschen, darunter:

• Vorliegen einer zustimmenden Bewertung der zuständigen Ethikkommission
• Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI)
• Abschluss einer Probandenversicherung mit gesetzlich definierten Mindestdeckungssummen
• Gewährleistung der informierten Einwilligung mit dem vorgeschriebenen Inhalt
• Eignung und GCP-Qualifikation des Prüfers und aller an der Prüfung beteiligten Personen

Die GCP-Verordnung konkretisiert diese Anforderungen und legt in § 13 fest, dass der Sponsor alle wesentlichen Dokumente nach § 15 der Verordnung für mindestens 10 Jahre aufbewahren muss — für Fälle, in denen die europäische 25-Jahres-Frist nicht greift.

Rolle der Ethikkommissionen

In Deutschland sind Ethikkommissionen (EK) bei Landesärztekammern, Universitäten und anderen staatlichen Einrichtungen angesiedelt. Sie beurteilen die ethische Vertretbarkeit klinischer Prüfungen und prüfen die Vollständigkeit der Antragsdokumentation. Ein zustimmendes Votum der federführenden Ethikkommission ist Voraussetzung für die Einreichung des Genehmigungsantrags beim BfArM oder PEI.

Für die Vorlage bei der Ethikkommission sind mindestens folgende Dokumente erforderlich:

• Vollständiger Prüfplan einschließlich aller Amendments
• Aktuellste Version der Prüferinformation (IB)
• Patienteninformation und Einwilligungserklärung in verständlicher Sprache
• Lebensläufe und GCP-Zertifikate des Hauptprüfers und der Mitprüfer
• Versicherungsbestätigung mit Deckungssummen gemäß AMG § 40 Abs. 1 Nr. 8
• Sponsor-Erklärung zur Finanzierung und zu Interessenkonflikten

Aufgaben des BfArM und des PEI

Das BfArM prüft die wissenschaftliche Qualität des Prüfplans, die Eignung des Prüfpräparats und die Risiko-Nutzen-Abwägung. Im Rahmen des CTIS-Verfahrens bewertet das BfArM den Teil I des Antragsdossiers (wissenschaftliche Bewertung) gemeinsam mit anderen beteiligten Mitgliedstaaten. Teil II — die nationale Komponente einschließlich der Prüfzentrumsdokumentation — wird national geprüft.

Prüfarztmappe und Trial Master File: Struktur und Aufbewahrung

Das Trial Master File (TMF) ist die vollständige, geordnete Sammlung aller wesentlichen Dokumente, die die Einhaltung von GCP und den anwendbaren Vorschriften nachweisen. Eine korrekt geführte Prüfarztmappe (Investigator Site File, ISF) auf Seiten des Prüfzentrums spiegelt die entsprechenden Dokumente des Sponsor-TMF wider.

Struktur des TMF

Der TMF Reference Model — ein Industriestandard der TMF Reference Model Working Group — bietet eine strukturierte Taxonomie mit drei Hauptzonen:

• Trial Management Zone: Vertragsunterlagen, Prüfplan, Amendments, Korrespondenz mit Behörden
• Regulatory Zone: Behördengenehmigungen, Ethikvoten, Laborwertbereiche, Prüfpräparatdokumente
• Site Management Zone: Prüferzertifikate, Einwilligungsdokumentationslogs, Monitoringberichte, SAE-Dokumentation

Elektronisches TMF (eTMF)

Die meisten größeren Sponsoren und CROs setzen auf elektronische TMF-Systeme (eTMF). Ein eTMF muss die Anforderungen von ICH E6(R3) und — bei US-Beteiligung — von FDA 21 CFR Part 11 zu elektronischen Aufzeichnungen und Signaturen erfüllen. Wesentliche technische Anforderungen sind lückenlose Audit Trails, rollenbasiertes Zugriffsmanagement, Versionskontrolle und Schutzmechanismen gegen unbefugte Änderungen.

Bei der Prüfarztmappe im ISF gelten dieselben strukturellen Anforderungen wie beim Sponsor-TMF, jedoch aus der Perspektive des Prüfzentrums. Der ISF muss so vollständig sein, dass eine vollständige Rekonstruktion der Durchführung am Prüfzentrum möglich ist.

Aufbewahrungsfristen

Nach Artikel 58 CTR 536/2014 gilt für wesentliche Dokumente eine Mindestauffbewahrungsfrist von 25 Jahren nach Ende der klinischen Prüfung. Für ältere Studien unter AMG und GCP-V beträgt die Frist nach § 13 GCP-V mindestens zehn Jahre. Bei einer Übertragung der Aufbewahrungspflicht — etwa bei Insolvenz oder Unternehmensübernahme — ist eine formelle Übertragungsvereinbarung zu schließen und das BfArM zu informieren.

Automatisierung der Dokumentenprüfung in klinischen Studien

Die Prüfung klinischer Studienunterlagen umfasst mehrere Dimensionen: Vollständigkeit (sind alle erforderlichen Dokumente vorhanden?), Authentizität (wurden die Dokumente nicht manipuliert?), Gültigkeit (sind Genehmigungen und Versicherungen noch aktuell?) sowie Konsistenz (stimmen Daten über verschiedene Dokumente hinein überein?).

Manuelle Prüfung auf allen vier Dimensionen ist zeitaufwendig und fehleranfällig. Mit einer OCR-Genauigkeit von 98,7 % bietet CheckFile automatisierte Extraktion und Querprüfung von Dokumentendaten, sodass sich Prüfteams auf Ausnahmen konzentrieren können statt auf Routinekontrollen.

Konkrete Anwendungsfälle in klinischen Studien

Prüfer-CV-Verifizierung: Qualifikationsdokumente werden automatisch mit den im Prüfplan und den regulatorischen Anforderungen definierten Mindestqualifikationen abgeglichen. Abgelaufene GCP-Zertifikate oder fehlende Facharztqualifikationen werden sofort markiert.

Datumskonsistenz: Genehmigungsdaten von BfArM oder PEI, Ethikvoten und Datum der ersten Probandeneinwilligung werden quergeprüft, um sicherzustellen, dass kein Proband randomisiert wurde, bevor alle erforderlichen Genehmigungen vorlagen.

Versicherungsdeckung: Versicherungsnachweise werden auf Gültigkeitszeitraum und Deckungssummen gemäß den AMG-Mindestvorgaben überprüft.

Amendmentverfolgung: Protokolländerungen werden automatisch mit den zugehörigen aktualisierten ICF-Versionen und Ethikvoten verknüpft, damit die Dokumentationskette lückenlos bleibt.

Dank Verifizierungslösungen und der im Sicherheitsüberblick beschriebenen Architektur werden Dokumentendaten nach der Prüfung nicht dauerhaft gespeichert — ein entscheidender Vorteil im Kontext klinischer Studiendaten, die strengen Datenschutzanforderungen unterliegen.

Eine 83 % Reduzierung der Bearbeitungszeit ermöglicht die Verarbeitung größerer Dokumentenmengen in intensiven Studienphasen wie dem Site-Start-up oder der Studienabschlussinspektion — Phasen, in denen Zeitdruck und Fehlerrisiko traditionell am größten sind.

Weiterführende Informationen zu Dokumentationsanforderungen in regulierten Sektoren finden Sie in unserem Leitfaden zu pharmazeutischer Compliance und GxP-Anforderungen sowie im Branchenverifizierungsleitfaden.

Details zu Preisen für großvolumige klinische Studienverifikation finden Sie auf der Preisseite.

Häufig gestellte Fragen

Welche Dokumente sind vor dem Start einer klinischen Prüfung in Deutschland zwingend erforderlich?

Vor der ersten Studienteilnahme eines Probanden müssen mindestens folgende Dokumente vorliegen und verifiziert sein: ein gültiger Genehmigungsbescheid des BfArM oder PEI, ein zustimmendes Votum der federführenden Ethikkommission, ein unterschriebener Prüfplan, eine aktuelle Prüferinformation (IB), eine genehmigte Patienteninformation und Einwilligungserklärung in verständlicher Sprache, ein gültiger Versicherungsnachweis gemäß AMG § 40 Abs. 1 Nr. 8, sowie Lebensläufe und GCP-Zertifikate des Hauptprüfers und der beteiligten Ärzte. Fehlt eines dieser Dokumente, ist der Studienstart nicht rechtskonform.

Wie unterscheiden sich TMF und Prüfarztmappe (ISF)?

Das Trial Master File (TMF) wird vom Sponsor geführt und enthält die vollständige Dokumentation aus der Sponsorperspektive — einschließlich aller Studienstandorte, Vertragsunterlagen und des zentralen Qualitätsmanagementsystems. Die Prüfarztmappe (Investigator Site File, ISF) wird am einzelnen Prüfzentrum geführt und enthält alle zentrumsspezifischen Dokumente. In der Praxis spiegeln sich viele Dokumente: Genehmigungen, Ethikvoten und Prüfplandokumente liegen sowohl im TMF als auch im ISF. Bei eTMF-Systemen lassen sich beide Mappenstrukturen häufig über ein einziges System mit Rollenrechten verwalten.

Wie lange müssen TMF-Dokumente klinischer Prüfungen aufbewahrt werden?

Für Prüfungen, die nach dem 31. Januar 2023 eingereicht wurden, gilt die 25-Jahres-Frist nach Artikel 58 CTR 536/2014. Für Studien unter dem früheren AMG-/GCP-V-Regime beträgt die Mindestfrist nach § 13 GCP-V zehn Jahre nach Ende der Prüfung. Vertragliche Vereinbarungen mit dem Sponsor oder institutionelle Richtlinien können längere Fristen vorschreiben. Der Sponsor muss das BfArM informieren, wenn die Verantwortung für die Aufbewahrung auf einen Dritten übertragen wird.

Was sind die Konsequenzen unvollständiger TMF-Dokumentation bei einer BfArM-Inspektion?

Unvollständige oder fehlerhafte TMF-Dokumentation bei einer behördlichen Inspektion kann als kritischer Befund eingestuft werden, was zur Aussetzung der Prüfung, einer verpflichtenden Korrektur- und Vorbeugemaßnahme (CAPA) und — bei schwerwiegenden oder wiederholten Verstößen — zu behördlichen Sanktionen nach AMG führen kann. Kritische Befunde werden innerhalb des europäischen Netzwerks geteilt und können zukünftige Prüfungsanträge desselben Sponsors oder Prüfzentrums beeinflussen.

Kann das PEI anstelle des BfArM zuständige Bundesoberbehörde für eine klinische Prüfung sein?

Ja. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) ist die zuständige Bundesoberbehörde für klinische Prüfungen mit biologischen Arzneimitteln, Blutprodukten, Gewebepräparaten und Impfstoffen. Für alle anderen Arzneimittel ist das BfArM zuständig. Bei kombinierten Prüfprodukten, die sowohl unter den BfArM- als auch den PEI-Zuständigkeitsbereich fallen könnten, empfiehlt sich eine Vorabklärung mit beiden Behörden. Die Dokumentationsanforderungen sind bei beiden Behörden im Wesentlichen identisch; unterschiedlich können die spezifischen Produktdokumente im Regulatory-Teil des TMF sein.